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大象二年（580年）六月，尉迟迥见杨坚独揽大权，铲除周室旧臣，欲篡夺周室江山，遂在相州起兵反叛，自称大总管，拥兵数十万，关东各州郡纷纷响应，短短十余日，叛军便占据河北、山东大片土地，声势浩大，兵锋直指长安。司马消难、王谦亦先后在郧州、益州起兵，与尉迟迥互为犄角，遥相呼应，史称“三方之乱”。
叛军声势浩大，消息传至长安，朝野震动，百官皆惧，纷纷请求杨坚暂避锋芒，杨坚却镇定自若，召韦孝宽、杨素、梁睿入丞相府，指着地图，沉声道：“尉迟迥等反叛，危及社稷，祸乱天下，此乃逆贼之举，必遭天谴。朕命韦孝宽为行军元帅，率十万大军征讨相州尉迟迥；杨素为大将军，率五万大军征讨郧州司马消难；梁睿为行军元帅，率八万大军征讨益州王谦，诸军即刻出发，务必速平叛乱，不得有误，敢有畏缩不前者，以军**处！”
韦孝宽领命，率大军东进，与尉迟迥叛军战于邺城之下。尉迟迥之子尉迟惇率十万大军列阵，旌旗连绵数十里，甲仗鲜明，声势浩大。韦孝宽登高观阵，抚须笑道：“尉迟迥虽拥兵众多，然皆是乌合之众，军心不齐，不足为惧。”遂令士卒击鼓进军，周军奋勇冲锋，箭矢如雨，杀声震天，叛军大败，尉迟惇率残军退守邺城。韦孝宽趁势攻城，令士卒堆土为山，架起云梯，昼夜猛攻，邺城破，尉迟迥见大势已去，自刎而死，关东叛乱平定。
杨素率军征讨郧州，司马消难本无将才，麾下士卒皆无斗志，与杨素军一触即溃，纷纷倒戈。司马消难见兵败如山倒，只得率亲信逃往陈朝，以求庇护；梁睿征讨益州，王谦据险死守，梁睿令士卒绕道奇袭，攻破益州城池，王谦战败被杀，益州平定。短短三个月，三方之乱尽数被平，杨坚的权势更加稳固，朝中百官皆上表劝进，请求杨坚代周称帝，顺应天命，安抚天下。
大定元年（581年）正月，杨坚在长安城南设坛受禅，幼主宇文阐被迫下诏，将皇位禅让给杨坚。杨坚身着衮龙袍，头戴平天冠，登太极殿，接受百官朝拜，改国号为隋，改元开皇，是为隋文帝。
杨坚登基后，下诏封宇文阐为介国公，食邑万户，表面上优待周室后裔，然数月后，便暗中派人将宇文阐暗害，北周宗室子孙尽数被诛，北周自557年宇文觉建国，至581年灭亡，历经五帝，共二十四年，最终落入杨坚之手。
杨坚登基后，沿用宇文邕的府兵制与均田制，整顿吏治，修订《开皇律》，废除酷刑，轻徭薄赋，积蓄国力，又命杨素监造仁寿宫，韩擒虎、贺若弼整军备战，打造战船，意图南下灭陈，完成天下一统。
至此，北周武皇宇文邕打下的北方一统基业，尽数为隋朝所承，而这位隐忍十载、灭佛强兵、定鼎北方的雄主，虽未能亲眼看到天下一统，但其开创的基业，为隋朝统一全国、开启隋唐盛世，埋下了至关重要的伏笔。周隋易代，江山易主，一个全新的大一统王朝，即将在华夏大地崛起，开启新的历史篇章。